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Un nuevo fármaco desarrollado por el VHIO demuestra su eficacia preclínica para tratar la metástasis cerebral causada por el melanoma

El Dr Joan Seoane.

Una investigación del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), que forma parte del Campus Vall d’Hebron, publicada en Cancer Research y liderada por el Dr. Joan Seoane con el apoyo de la Asociación Española Contra el Cáncer, ha demostrado la eficacia preclínica de un nuevo fármaco basado en un inhibidor del gen BRAF.

Este inhibidor del gen BRAF, el C1a, puede atravesar la barrera hematoencefálica que protege al cerebro,  consiguiendo, según los estudios que se han llevado a cabo una actividad antitumoral prolongada en el tiempo en muestras de pacientes con metástasis cerebral de melanoma con mutación BRAF.

Los pacientes con este tipo de tumor pueden presentar, en un porcentaje elevado, metástasis cerebral, una enfermedad devastadora, especialmente difícil de atacar porque los tratamientos actuales no conseguían atravesar la barrera hematoencefálica para penetrar en el cerebro.

Este nuevo fármaco, diseñado para ser permeable al cerebro, funciona mejor que los tratamientos disponibles actualmente con los inhibidores de BRAF y BRAF/MEK, incluso en muestras de pacientes cuya enfermedad ha progresado tras el tratamiento estándar.

Gracias a la donación de muestras de tejido por pacientes con melanoma operados por metástasis cerebrales, se han podido establecer modelos preclínicos en los que se ha demostrado la penetración y eficacia del fármaco. Los resultados han permitido poner en marcha un ensayo clínico en fase I.

Este ensayo se está realizando en la Unidad de Investigación de Terapia Molecular del Cáncer (UITM) – CaixaResearch, entre otros centros. Anticipándose a las resistencias que generan los tratamientos los investigadores también han desvelado los mecanismos que generan ese tipo de problemas.

De este modo han descubierto que el tratamiento combinado con inmunoterapia previene la resistencia y la recidiva tumoral, y podría ser una alternativa en estos casos. El melanoma maligno es la principal causa de muerte por cáncer de piel, con más de 57. 000 casos mortales estimados en 2020 en todo el mundo.

Puesto que la incidencia del melanoma va en aumento, la necesidad de desarrollar tratamientos más eficaces y específicos para mejorar los resultados de estos pacientes es de suma importancia. Los pacientes con este tipo de tumor pueden presentar metástasis cerebral, una enfermedad devastadora, especialmente difícil de tratar.

En concreto, la metástasis cerebral se detecta entre un 7% y un 20% de estos pacientes en el momento del diagnóstico y en hasta alrededor del 70 % en fases posteriores de la enfermedad. La supervivencia de los pacientes con melanoma con mutación BRAF V600E/K ha mejorado considerablemente en los últimos años.

Esto ha sido posible gracias a los tratamientos disponibles con los inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICI) y las combinaciones de inhibidores de BRAF y MEK (BRAFi/MEKi), como dabrafenib y encorafenib, y binimetinib y trametinib, respectivamente.

Sin embargo, no todos los pacientes responden y, muchos acaban desarrollando resistencia a estos tratamientos. Además, es importante destacar que las lesiones metastásicas cerebrales responden mucho peor al tratamiento en comparación con las lesiones extracraneales.

Esto se debe en parte a que los fármacos no llegan al cerebro al no atravesar la barrera hematoencefálica. Una investigación publicada en Cancer Research, revista de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer (AACR), dirigida por el Dr. Joan Seoane, aporta novedades al respecto.

El Dr Seoane es el codirector del Programa de Investigación Preclínica y Traslacional del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), con el apoyo de la Asociación Española Contra el Cáncer Su trabajo ha demostrado la eficacia del C1a, un potente inhibidor de BRAF que puede atravesar la barrera hematoencefálica.

Puede, como ya se apuntaba antes, penetrar en el cerebro, consiguiendo mejores resultados en modelos preclínicos que los fármacos utilizados actualmente, por lo que podría constituir una vía de tratamiento eficaz para los pacientes con melanoma metastásico cerebral con mutación BRAF V600E/K.

“Nuestras investigaciones han demostrado una actividad sorprendente en modelos metastásicos cerebrales”, afirma Joan Seoane, profesor investigador de ICREA y codirector del Programa de Investigación Preclínica y Traslacional del VHIO. Y añade:

“El C1a logró una exposición más eficaz en el compartimento cerebral y unos resultados superiores en comparación con otros inhibidores de BRAF. Nuestros resultados han respaldado la validación clínica de este nuevo agente en el marco de las terapias existentes.»

«Ya se están reclutando pacientes para un ensayo clínico que analizará este compuesto. Un resultado positivo del ensayo podría dar una alternativa terapéutica a los pacientes con metástasis cerebral del melanoma”, añade Joan Seoane. En este ámbito es vital la búsqueda de los mecanismos de resistencia a los medicamentos.

Los tumores con el tiempo acaban adquiriendo resistencia a los tratamientos dirigidos. En respuesta a este fenómeno previsible, los investigadores también estudiaron los mecanismos de resistencia para ayudar a evitar que el tumor escape a la acción del C1a.

Para ello trataron de identificar una posible estrategia de tratamiento combinado para prolongar aún más las respuestas antitumorales. El análisis de tumores que manifestaban una recidiva tras ser tratados con C1a demostró que la reactivación de la MAPK es el principal mecanismo de resistencia.

Y ello sucede tanto en el entorno periférico como en el metastásico cerebral y que la duplicación del dominio de la cinasa BRAF es el factor dominante de la resistencia. “Estos aportes ayudarán a identificar biomarcadores de respuesta a tratamiento y a orientar la estratificación de pacientes en los ensayos clínicos”.

Así lo explica la Dra Ester Bonfill Teixidor, primera coautora de este estudio y miembro del Grupo de Expresión Génica y Cáncer del VHIO, liderado por Joan Seoane. La combinación de C1a con inmunoterapia podría ser un tratamiento eficaz cuando hay resistencia al tratamiento.

Con el fin de identificar los mecanismos implicados en la resistencia a C1a, se realizó un análisis transcriptómico de los tumores resistentes y se observó la aparición de un fenotipo inflamatorio que indica una clara implicación del sistema inmunitario.

Teniendo en cuenta que los inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICI) ya se utilizan clínicamente para tratar el melanoma, los investigadores exploraron un enfoque combinado con C1a y el anticuerpo anti-PD1. Los resultados mostraron que el C1a también promueve potentes respuestas antitumorales.

Estas respuestas se dan cuando se combina con el anti-PD1 y reduce drásticamente la aparición de recidivas y resistencia al tratamiento con C1a. Por tanto, la combinación terapéutica del C1a con el bloqueo de los puntos de control inmunitario podría dar una nueva esperanza a esta población de pacientes.

Esta investigación se ha llevado a cabo en colaboración con otros investigadores del Campus Vall d’Hebron, Roche (Suiza), el Instituto de Investigación Biomédica de Bellinzona (Suiza) y el Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS) de Barcelona.

Este proyecto ha sido financiado principalmente por Loterías y Apuestas del Estado a través de la Asociación Española Contra el Cáncer gracias a su apoyo a la investigación que realiza el Dr. Joan Seoane en el Laboratorio de Expresión Génica y Cáncer del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO).

Referencia:

Bonfill-Teixidor E, Iurlaro R, Handl C, Wichmann J, Arias A, Cuartas I, Emmenegger J, Romagnani A, Mangano L, Lorber T, Berrera M, Godfried Sie C, Köchl F, Eckmann J, Feddersen R, Kornacker M, Schnetzler G, Cicuéndez M, Cordero E, Topczewski TE, Ferrés-Pijoan A, Gonzalez J, Martínez-Ricarte F, Muñoz-Couselo E, Tabernero J, Bischoff JR, Pettazzoni P, Seoane J. Activity and resistance of a brain-permeable paradox breaker BRAF inhibitor in melanoma brain metastasis. Cancer Res. 18 de mayo de 2022:canres.4152.2021. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-21-4152. Versión EPUB antes de la edición impresa.

 

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