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Científicos del VHIO descubren cómo las células tumorales escapan a la inmunoterapia resistiendo el ataque de los linfocitos dirigidos

Foto de grupo del equipo de investigadores del Dr Arribas.

Científicos del VHIO han descubierto cómo las células tumorales escapan a la inmunoterapia resistiendo el ataque de los linfocitos dirigidos. Hasta la fecha, algunos tipos de inmunoterapia, que ya se usan en algunas neoplasias hematológicas, han fracasado en tumores sólidos.

Un estudio dirigido por el Dr. Joaquín Arribas del VHIO y publicado en la revista Nature Communications describe cómo las células malignas son capaces de resistir estas inmunoterapias interrumpiendo una vía intracelular de señalización que inicia la molécula de interferón gamma

Este descubrimiento permitirá en un futuro diseñar nuevos ensayos de inmunoterapia de una manera más eficaz y seleccionar mejor aquellos pacientes que se beneficiarán de estos tratamientos según han informado desde el Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO).

En los últimos años la inmunoterapia se está posicionando como uno de los enfoques más prometedores en el tratamiento del cáncer. Muchos de los esfuerzos para desarrollar nuevas inmunoterapias se focalizan en garantizar la llegada de células inmunes citotóxicas a los tumores.

Hasta ahora se creía que, una vez en el tumor, los linfocitos activos provocarían ineludiblemente la muerte de las células malignas. El estudio se publica en la revista Nature Communications, cuyos primeros autores son el Dr. Enrique J. Arenas y Alex Martínez-Sabadell.

La investigació, dirigida por el Dr. Joaquín Arribas, investigador del VHIO y de CIBERONC, director del Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM) y profesor ICREA, ha descubierto cómo las células tumorales logran escapar de la muerte inducida.

Los linfocitos deberían inducir esa muerte celular mediante la interrupción de la vía de señalización de interferón gamma. La investigación en terapias con células T está generando enormes expectativas, según han destacado fuentes de la investigación.

“En algunas neoplasias hematológicas ya han sido aprobados. Sin embargo, en ensayos con tumores sólidos se ha fracasado. Hasta ahora se creía que este fracaso era debido a la incapacidad de las células T de alcanzar las células tumorales”, apunta el Dr. Arribas.

“Se sabía poco de los mecanismos que usan los tumores para resistir el ataque directo de las células T. Es en este sentido en el que hemos centrado nuestra investigación”, añade. El fracaso de TCB y CAR en el tratamiento de los tumores sólidos motivó una intensa investigación.

Ello ha ayudado a identificar mecanismos de resistencia primaria y adquirida. “Ya se están implementando diferentes estrategias para superar estos mecanismos de resistencia, pero nosotros quisimos profundizar”, explica el Dr. Joaquín Arribas.

Los investigadores quisieron “ver si, además de estos, existían más mecanismos que ayudaran a las células tumorales a soportar el ataque de los linfocitos dirigidos”. El Dr. Arribas y su equipo trataron de manera crónica células tumorales con TCB y CAR.

El objetivo era identificar estos mecanismos de resistencia. Así “descubrimos que, incluso cuando un linfocito citotóxico tiene acceso al tumor, situación en la cual se asumía que sería capaz de destruirlo, este es capaz de desarrollar una estrategia de evasión”.

Esta estrategia “es la interrupción de la vía de señalización de interferón gamma, citoquina que estimula y modula el sistema inmune. Esto le permite escapar al ataque del linfocito, lo que podría explicar por qué no han funcionado los estudios clínicos en tumores sólidos”.

“Es como una especie de interruptor — el Dr. Arenas– que controla la muerte celular. Algunas células tumorales aprenden a apagar esta vía y así sobreviven al ataque de los linfocitos, que siguen intentando matarla, pero no son capaces de lograrlo”.

El Dr. Arenas, primer firmante del artículo, comenta que con la identificación de pacientes que tienen esta vía apagada se ayudaría a predecir cuáles serán los que mejor respondan a esta inmunoterapia, y así se podrían orientar las terapias a medicina de precisión.

“Sin embargo, hasta ahora no es fácil identificar en la práctica clínica cuáles son los pacientes que tienen esta vía apagada. Este sería el siguiente paso en la investigación; el poder desarrollar un método sencillo para saberlo”, añade el Dr. Arenas.

Investigaciones previas llevadas a cabo en el VHIO han avanzado en cómo lograr mejorar los resultados de la inmunoterapia. A finales de 2018 el equipo del Dr. Arribas logró demostrar la eficacia de un TCB que detecta una proteína presente exclusivamente en células tumorales.

Esta proteína está en un subtipo de cáncer de mama agresivo: el p95HER2-TCB. Ahora se trabaja en un nuevo ensayo clínico que se espera iniciar en 2024, en el que se explorará el uso de un CAR T para el tratamiento del cáncer de mama.

“Gracias a los hallazgos de esta investigación, ahora podremos hacer un cribado mejor de las pacientes que entrarán en el estudio y prever también en qué momento pueden aparecer resistencias y desarrollar estrategias que nos ayuden a esquivarlas”, comenta el Dr. Arribas.

Y añade que “ninguna terapia logrará curar el cáncer, por muy buena que sea siempre surgirán mecanismos de resistencia. Hay que estudiarlos y saber qué nos podríamos encontrar, para combinar diferentes terapias que ayuden a superar estas resistencias y terminar cronificando la enfermedad”.

Para llevar a cabo esta investigación que ahora se ha publicado en Nature Communications, el equipo del Dr. Joaquín Arribas también contó con la participación y colaboración del Programa Integral de Inmunoterapia e Inmunología (CAIMI) – BBVA del VHIO.

Su financiación ha sido posible gracias a las ayudas de la Asociación Española contra el Cáncer (AECC) y de Ausonia, a través de la propia AECC, la Breast Cancer Research Foundation (BCRF) y el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII).

Referencia: Arenas EJ, Martínez-Sabadell A, Rius Ruiz I, Román Alonso M, Escorihuela M, Luque A, Fajardo CA, Gros A, Klein C and Arribas J. “Acquired cancer cell resistance to T cell biespecific antibodies and CAR T targeting HER2 through JAK2 down-modulation”. Nature Communications (2021) . DOI:10.1038/s41467-021-21445-4.

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