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Una investigación en la UIB desarrolla simulaciones computacionales aplicables a la lucha contra enfermedades como el Parkinson

Rafael Ramis Cortés – Foto: A.Costa/UIB

La tesis doctoral de Rafael Ramis Cortés, desarrollada en el seno de la Universitat de les Illes Balears (UIB) propone una metodología computacional para analizar la agregación del α-sinucleína, una proteína relacionada con enfermedades neurodegenerativas, útiles en la lucha de patologías como es el caso del Parkinson,

El aumento de la esperanza de vida en los últimos tiempos ha dado lugar al surgimiento de patologías asociadas a la vejez. Entre estas destacan las enfermedades neurodegenerativas, como el Parkinson. Actualmente, esta enfermedad es la segunda con más incidencia en todo el mundo, sólo por detrás de otra también neurodegenerativa, el Alzheimer.

En 1997 se descubrió la relación entre el Parkinson y una proteína neuronal específica, conocida como α-sinucleína. Se encontró que esta proteína agregaba (acumulaba) en forma de fibras insolubles en las neuronas afectadas en los pacientes de Parkinson y otras enfermedades similares, tales como la esclerosis lateral amiotrófica.

Se han descrito muchos factores que aumentan o disminuyen la tendencia del α-sinucleína a formar agregados insolubles. Uno de estos factores es la presencia de mutaciones en la proteína, modificaciones químicas de los aminoácidos que la forman o sus interacciones con metales u otras biomoléculas.

Una particularidad de la α-sinucleína es que, a diferencia de otras proteínas, no tiene una única estructura (o conformación) tridimensional, sino que cambia continuamente y debe ser descrita como un conjunto de conformaciones muy diferentes entre sí. Por ello, es clasificada como proteína intrínsecamente desordenada (IDP, por sus siglas en inglés).

Estas proteínas constituyen alrededor de un 30 por ciento del total de proteínas en el organismo. Patologías como el Alzheimer o la diabetes también están relacionadas con la agregación de IDP.

El estudio experimental de estas proteínas es especialmente difícil debido a su variabilidad estructural. Por este motivo, las simulaciones por ordenador son una herramienta prometedora para facilitar la interpretación de los datos experimentales en este contexto, e incluso para ser usadas de manera predictiva.

Las simulaciones de dinámica molecular permiten generar y visualizar como una película el comportamiento de la proteína en condiciones diferentes. Sin embargo, no existe aún un enfoque computacional universalmente aceptado como «óptimo» para simular IDP; es un campo de investigación que actualmente está abierto.

Los objetivos principales de la tesis doctoral de Rafael Ramis Cortés, fueron introducir una nueva metodología computacional, basada en dinámicas moleculares, específicamente adaptada al α-sinucleína, y su aplicación a algunas variantes de esta proteína encontradas en forma de agregados en pacientes de Parkinson.

En particular, una variante con las lisinas glicadas (modificadas por azúcares), dos variantes enlazadas a cobre, una variante enlazada a calcio y una variante con las metionina oxidadas. De esta manera, se obtendría más comprensión molecular de cómo estos factores alteran las conformaciones del α-sinucleína y, por tanto, de su mayor tendencia a agregar.

La metodología introducida se basó en combinar las llamadas dinámicas moleculares de grano grueso (o coarse grain) con una variante de la técnica conocida como replica-exchange. Las dinámicas moleculares de grano grueso simplifican la representación de la proteína y del disolvente que le rodea, lo que permite una aceleración de los cálculos. La técnica de réplica-exchange ayuda a la proteína a superar barreras energéticas, lo que mejora el muestreo de conformaciones.

La novedad del enfoque introducido por el investigador y ahora doctorado por la UIB consistió en incrementar las interacciones entre proteína y disolvente en el modelo llamado Sirah, usado para dinámicas de grano grueso, con el fin de capturar adecuadamente las conformaciones extendidas del α-sinucleína (lo que les enfoques tradicionales no consiguen).

En cuanto a las variantes simuladas utilizando este enfoque, se observa que, en todas hay una región hidrofóbica de la α-sinucleína, conocida como dominio NAC, que está más expuesta al disolvente en comparación con la proteína nativa. En la literatura, se había propuesto anteriormente que la formación de agregados de esta proteína empezaría con interacciones hidrofóbicas entre dominios NAC de diferentes moléculas de α-sinucleína, por lo que más exposición observada en las variantes estaría relacionada con más tendencia a la agregación.

La metodología introducida es eficiente y fácilmente aplicable a otras variantes del α-sinucleína, de manera similar a como se ha aplicado en esta tesis. La misma estrategia podría extenderse a otras IDP. En conjunto, los resultados obtenidos serán útiles para guiar el diseño racional de fármacos contra el Parkinson y enfermedades relacionadas, basados en la inhibición de la agregación del α-sinucleína.

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