Fuente de la imagen y de la noticia: Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO)
Investigadores del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO) que forma parte del Campus Vall d’Hebron han publicado un estudio en la revista Oncogene en que describen el papel de la proteína RAGE en los mecanismos de plasticidad celular que transforman las células epiteliales en células mesenquimales con mayor capacidad de invasión asociadas a un tipo de cáncer de mama triple negativo muy agresivo.
En el artículo los investigadores sugieren que bloquear con fármacos esta proteína podría ser una nueva estrategia terapéutica para frenar la agresividad de estos tumores. El cáncer de mama es el más frecuente entre las mujeres, afectando a 2 millones en todo el mundo cada año. El cáncer de mama triple negativo representa aproximadamente el 15%, es particularmente agresivo y con mayor incidencia de metástasis.
Los cánceres de mama triple negativo tienden a adquirir un fenotipo mesenquimal, es decir sus células tumorales se han diferenciado y han adquirido características invasivas que favorecen la agresividad y el desarrollo de metástasis del tumor. Las opciones terapéuticas del cáncer de mama triple negativo son limitadas.
“Una de las vías de investigación para frenar el avance de estos tumores es incidir en las vías que regula la plasticidad celular para que las células tumorales pierdan las características que confieren al tumor la capacidad de proliferar y migrar de forma tan agresiva” explica el Dr. Josep Villanueva, investigador del VHIO que ha liderado el estudio que ahora se publica en la revista Oncogene.
RAGE es un receptor de la membrana celular encargado de unir diversos tipos de moléculas que las células reconocen como extrañas. “Se ha observado que tiene un papel en el sistema inmunitario innato relacionado con la inflamación.
RAGE se encuentra en niveles bajos o ausente en la mayoría de los tejidos sanos. Sin embargo, la sobreexpresión o la activación de la vía de RAGE se ha asociado a diferentes enfermedades inflamatorias crónicas como diabetes, Alzheimer o fibrosis, además de cáncer”.
En estudios anteriores el grupo liderado por el Dr. Villanueva descubrió una nueva vía de señalización impulsada por una proteína llamada HMGA1 que al unirse al receptor RAGE en la membrana de las células mediaba la transformación de las células de cáncer de mama triple negativo en mesenquimales y agresivas.
“En este estudio” explica Mireia Pujals, investigadora postdoctoral del VHIO y primera autora del artículo, “ahondamos en los mecanismos de plasticidad y demostramos que la vía de señalización de RAGE es necesaria para mantener las características mesenquimales de las células de cáncer de mama triple negativo al reforzar la expresión de la proteína SNAIL1, asociada a plasticidad celular e impulsora de diversos tipos de cáncer”.
El siguiente paso fue bloquear RAGE con un antagonista farmacológico o bloqueando su expresión en líneas celulares de cáncer de mama triple negativo mesenquimal. “Observamos un fenómeno de plasticidad celular en el que las células tumorales pierden las características mesenquimales, forman colonias y dejan de ser tan invasivas. A nivel molecular recuperan las características de las células epiteliales. Al bloquear RAGE bajan los niveles de expresión de SNAIL” explica Mireia Pujals.
Los investigadores trataron un modelo modificado de ratón con tumores de mama triple negativo para observar si el cambio de plasticidad celular sucedía también in vivo al bloquear RAGE. “No se observan diferencias de crecimiento del tumor primario entre animales tratados y no tratados. Sin embargo, en los ratones tratados con antagonista de RAGE observamos que viven más tiempo y que presentan menos metástasis que los no tratados. También vemos que baja la expresión del factor de transcripción SNAIL” afirma la investigadora predoctoral del VHIO Carla Mayans, que también la participado en el estudio.
Al perder el fenotipo mesenquimal el receptor RAGE cambia la localización en la membrana celular y se traslada cerca del núcleo donde podría estar involucrado en mecanismos de reparación del ADN dañado. “Finalmente” afirma el Dr. Villanueva “comprobamos si estos procesos se daban también en muestras clínicas. Contamos con muestras de cáncer de mama triple negativo mesenquimal de pacientes que habían desarrollado metástasis y de pacientes que no. Y vemos que, efectivamente, los resultados correlacionan”.
En las pacientes que habían desarrollado metástasis se observa que RAGE está en la membrana de la célula coincidiendo con las características mesenquimales mientras que en las que no habían desarrollado metástasis la localización de RAGE era cercana al núcleo de la célula.
“Demostramos en todos los modelos experimentales que RAGE está implicado en la adquisición de las características mesenquimales mediada por la sobreexpresión de SNAIL y que bloquear su función podría abrir una puerta de desarrollar una nueva estrategia terapéutica de plasticidad celular para las pacientes con cáncer de mama triple negativo mesenquimal” concluye el Dr. Josep Villanueva.
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