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Científicos de la UIB identifican tres genes clave para pronosticar la gravedad del COVID19 y el empeoramiento por la obesidad

Catalina Picó, IP (investigadora principal), Andreu Palou, director del Laboratorio de Biología Molecular, Nutrición y Biotecnología de la UIB y Mª Luisa Bonet (co-IP) - FOTO: A.Costa/UIB

Científicos de la UIB han identificado tres genes clave para pronosticar la gravedad del COVID19 y el empeoramiento por la obesidad. El aumento de la expresión de los genes ADAM17, IFITM3 e IFNE en células de sangre periférica, de fácil obtención, se relaciona con la gravedad posterior de la enfermedad y explica, en parte, el peor pronóstico en los pacientes obesos.

El estudio ha sido dirigido por el profesor Andreu Palou, director del Laboratorio de Biología Molecular, Nutrición y Biotecnología (LBNB) de la Universidad de las Islas Baleares (UIB), que forma parte del CIBER de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición (CIBEROBN ) y del Instituto de Investigación Sanitaria de las Illes Balears (IdISBa).

La obesidad es uno de los factores de riesgo más importantes que se relacionan con un curso más grave y complicado del COVID-19. Aunque se sabe que la obesidad (la grasa visceral) es particularmente dañina, los componentes moleculares del mecanismo o mecanismos responsables de la mayor gravedad del COVID-19, en particular, en obesos, son en gran parte desconocidos.

Un estudio liderado por el Laboratorio de Biología Molecular, Nutrición y Biotecnología (LBNB) de la UIB ha identificado tres genes que forman parte del sistema de respuesta a la infección que se sobre expresa más en las células sanguíneas de los pacientes con COVID-19 que después desarrollarán una enfermedad más grave. Y la sobreexpresión de estos genes es aún mayor en pacientes obesos.

El estudio contribuye a la comprensión mecanicista de la relación entre la obesidad y la COVID-19, lo que puede ser relevante porque puede sugerir intervenciones terapéuticas más precisas, aportando un primer esquema de las posibles interrelaciones metabólicas entre los productos génicos implicados .

El estudio destaca la ventaja adicional que supone poder utilizar marcadores de pronóstico (la expresión de varios genes, en este caso) en «células de sangre periférica» frente a otras muestras más invasivas. El conocimiento es creciente de que estas células pueden reflejar patrones de expresión génica de condiciones fisiológicas y patológicas de otros órganos y tejidos del organismo.

Y eso incluyendo alteraciones relacionadas con el metabolismo y el sistema inmunológico. En este estudio, se observa que esto también se cumple, al menos en parte, para el caso de la respuesta a la infección por SARS-COV-2 y la severidad de la enfermedad COVID-19 que desencadena.

La ventaja de la utilización de estas células es que se pueden recolectar fácilmente en cantidades suficientes, pueden almacenarse congeladas y así facilitar la comparación entre los efectos de distintas variantes; pueden servir como «centinelas» de lo que ocurre en otras partes del organismo.

El profesor Palou explica: «En este trabajo nos planteamos la hipótesis de que, en las referidas células sanguíneas, la medición de los niveles de expresión de algunos genes para los que se sabía la participación en tejidos sensibles al virus (pulmones, vías respiratorias y relacionados), si se medían al inicio de la hospitalización, podían contribuir a delimitar el pronóstico (la gravedad)».

Por tanto, «había que considerar que la expresión génica (la medida de los niveles de ARNm de los genes) es muy adecuada para este fin, ya que informa sobre respuestas biológicas a punto de suceder, en contraste con los marcadores genómicos, que informan más sobre predisposiciones, o las proteínas o metabolitos-marcadores, que más bien informan sobre lo sucedido».

Los genes estudiados contribuyen a los dos mecanismos descritos para la entrada del virus en las células (fusión en la membrana celular y ruta endosomal) y, de los resultados obtenidos, destaca el aumento de los tres genes indicados (IFITM3, ADAM17 e IFNE) como posibles biomarcadores de un pronóstico más grave en la evolución de la COVID-19.

Serían también marcadores de un pronóstico peor aún en pacientes con obesidad. Entre ellos, destaca el gran aumento (siete veces) en la expresión del gen que codifica la proteína IFITM3 (siglas en inglés de la «proteína transmembrana inducida por interferón 3») en las células sanguíneas periféricas (PBC por sus siglas en inglés) de pacientes con COVID-19.

Y ello porque se trata de un gen regulado al alza en los pulmones poco después de la infección por SARS-COV-2. Las proteínas IFITM contribuyen de forma importante a la respuesta inmunitaria y, aunque al principio se pensó que estas proteínas restringían la entrada del virus por la ruta endosomal, ahora pensamos que IFITM3 puede facilitar la fusión de SARS-CoV-2 en la membrana plasmática.

Su aumento (asociado a mayor gravedad y a la obesidad) puede contribuir (y anticiparse) a la linfopenia, posible predictor del pronóstico de los pacientes. Junto con los niveles de ARNm de ADAM17, el aumento en los niveles de ARNm de IFITM3 encontrado en las PBC de los pacientes COVID-19 fue mayor cuanto mayor fue la gravedad al final de la enfermedad, y máxima en obesos.

En suma, los patrones de expresión de tres genes (IFITM3, ADAM17, IFNE) en PBC en el momento de la admisión en el hospital marcaron la gravedad de la subsiguiente evolución de la enfermedad, que dependería del estado de obesidad, especialmente en pacientes masculinos.

Cabe destacar que estos resultados se obtuvieron en muestras mínimamente invasivas (PBC) que, por tanto, podrían servir en estudios clínicos y en la práctica clínica para identificar a pacientes con COVID-19 con severidad diferente en la evolución de la enfermedad. El estudio ha sido coordinado por el profesor Andreu Palou, director del Laboratorio de Biología Molecular, Nutrición y Biotecnología.

Ha participado el grupo de Nutrigenómica, Biomarcadores y Evaluación de Riesgos (NUBE) de la UIB, dirigido por la IP (investigadora principal), profesora Catalina Picó, y la profesora M. Luisa Bonet (co-IP), con la Dra. Cati Dora Pomar (CIBEROBN) como primera autora. Por parte del Hospital Universitario Son Espases (HUSE), han participado el dr. Melchor Riera, la Dra. Mercedes García-Gasalla y el dr. Adrián Ferre-Beltran (Sección de Enfermedades Infecciosas de Medicina Interna), y el dr. Pablo Fraile-Ribot (Servicio de Microbiología).

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