Nueva opción terapéutica para pacientes con cáncer colorrectal avanzado con mutación BRAF mediante una triple combinación de inhibidores

JUAN RIERA ROCA / Una triple combinación de fármacos, inhibidores de BRAF (encorafenib), MEK (binimetinib) y EGFR (cetuximab), resulta efectiva para lograr una supervivencia global significativamente más larga y una tasa de respuesta más alta que la terapia estándar en pacientes con cáncer colorrectal metastásico con la mutación BRAF V600E, según se estudia estos días en el Congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO).

Es un nuevo trabajo liderado por el Dr. Josep Tabernero, presidente de ESMO, director del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO) y, al frente, además, del Grupo de Tumores Gastrointestinales y Endocrinos del VHIO, con la colaboración de la Dra. Elena Élez, investigadora del mismo grupo. Además de su presentación en el congreso, The New England Journal of Medicine ha publicado el resultado.

Esta investigación supone una opción nueva de tratamiento para unos pacientes que hasta la fecha no contaban con alternativas terapéuticas exitosas en este tipo de tumor que normalmente tiene un particular mal pronóstico. Estos pacientes –de implantarse adecuadamente estas nuevas terapias –tienen ahora unas mucho mejores expectativas.

La inhibición de BRAF, un gen que produce una proteína que ayuda a controlar la reproducción celular, ha estado funcionando para mejorar la supervivencia de algunos tipos de tumores, como el melanoma. Pero estos inhibidores no estaban dando resultado en el cáncer colorrectal hasta la fecha, hito que ha sido roto por los investigadores.

“Esto era debido a que el cáncer colorrectal, una vez que se bloqueaba de forma aislada BRAF, lograba escaparse con una reactivación de la vía de EGFR, algo que no sucede en el melanoma, por ejemplo”, apunta el Dr. Tabernero. El EGFR o receptor del factor de crecimiento epidérmico se encuentra en la superficie de algunas células normales.

El EGFR participa en la multiplicación de las células. A veces, también se encuentra en concentraciones altas en algunos tipos de células cancerosas, y esto hace que estas células crezcan y se multipliquen. Según explica el científico, los modelos preclínicos del cáncer colorrectal mutado BRAF V600E han demostrado que la inhibición de BRAF provoca la retroactivación a través de EGFR.

“Por lo tanto, el tratamiento con inhibidor de BRAF por sí solo no bloquea suficientemente la señalización de la vía, lo que explica la falta de eficacia clínica de la inhibición de BRAF en cáncer de colon”, explica el Dr. Josep Tabernero. BEACON CRC (binimetinib, encorafenib y cetuximab combinados para tratar el cáncer colorrectal mutante BRAF) es un ensayo global, multicéntrico, aleatorizado, abierto, de fase III.

“En este estudio, se han incluido pacientes con cáncer colorrectal metastásico confirmado histológicamente con la mutación BRAF V600E que habían tenido progresión después de uno o dos regímenes de tratamiento previos”, explica la Dra. Elena Élez, investigadora del grupo de Tumores Gastrointestinales y Endocrinos del VHIO.

Este equipo, liderado por el Dr. Tabernero, es grupo referente en la terapia de este subtipo de pacientes. Se incluyeron 655 pacientes que fueron asignados aleatoriamente en grupos de terapia de triplete (encorafenib, binimetinib y cetuximab), un grupo de doble terapia (encorafenib y cetuximab) y un tercer grupo de control con cetuxmab e irinotecan o FOLFIRI (ácido folínico, fluorouracilo e irinotecan).

Encorafenib es un inhibidor de BRAF con una actividad farmacodinámica más prolongada que otros inhibidores de BRAF aprobados. La combinación del inhibidor BRAF encorafenib y el anticuerpo monoclonal anti-EGFR cetuximab ya mostró una actividad prometedora en los ensayos clínicos de fase temprana.

“Con el ensayo buscamos evaluar si el tratamiento con la combinación de encorafenib más cetuximab, con o sin el inhibidor de MEK (binimetinib), daría como resultado una supervivencia global mayor que la terapia estándar en pacientes con cáncer colorrectal metastásico con mutación BRAF V600E en situación de progresión a una o dos líneas previas de tratamiento”, comenta el Dr. Josep Tabernero.

La mediana de supervivencia global fue de 9,0 meses en el grupo de terapia de triplete, 8,4 meses en de terapia doble y 5,4 meses en el grupo de control, lo que supone un beneficio significativo. También la tasa de respuesta confirmada fue del 26% en el grupo de terapia de triplete y del 2% en el grupo de control.

Así mismo, cabe destacar que el perfil de tolerancia del tratamiento es particularmente favorable. “La mutación de BRAF se encuentra entorno al 8-12% del cáncer colorrectal. Si bien los pacientes que se pueden beneficiar de esta triple combinación son relativamente pocos, es importante identificarlos y tratarlos de forma específica”.

Esto es “justamente porque dicha mutación supone un pronóstico desfavorable. La única opción de tratamiento para estos enfermos eran combinaciones de quimioterapia con importantes efectos secundarios y eficacia mejorable”, explica la Dra. Elena Élez. Esta nueva combinación supone un cambio paradigmático ante el cáncer colorrectal.

Se basa en la identificación de un biomarcador de la enfermedad y una combinación de terapia dirigida a dianas de la célula tumoral que no incluye quimioterapia. Esto es particularmente relevante si se tiene en consideración que después del fracaso de la terapia inicial, las líneas de tratamiento posteriores tienen un efecto mínimo y se observan enfermedades rápidamente progresivas.

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