Los investigadores del grupo de investigación en Reactividad Molecular y Diseño de Fármacos del
Departamento de Química de la Universitat de les Illes Balears (UIB)
Los investigadores del grupo de investigación en Reactividad Molecular y Diseño de Fármacos del Departamento de Química de la Universitat de les Illes Balears (UIB) han publicado un artículo en la prestigiosa revista científica Biomacromoléculas en el que explican el mecanismo molecular mediante el cual se da la agregación y depósito de proteínas que previamente han sido modificadas con azúcares.
La elucidación de este mecanismo abre las puertas a futuras investigaciones centradas en el diseño de inhibidores del desarrollo de enfermedades neurodegenerativas asociadas a la diabetes mellitus del tipo II.
Estos trabajos de investigación han sido realizados en la UIB por la estudiante de doctorado Laura Mariño (que ha sido galardonada por ello con el Premio Arquímides) y los doctores Miquel Adrover, Pilar Sanchis, Bartomeu Vilanova, Josefa Donoso, Francisco Muñoz, con la colaboración de los Servicios Científico-Técnicos de la UIB. También han participado investigadores de la Universidad Libre de Bruselas (Bélgica) y de la Universidad de Twentee (Holanda).
Las proteínas son macromoléculas que desempeñan un papel fundamental en la vida, ya que prácticamente todos los procesos biológicos dependen. La diversidad de funciones que llevan a cabo viene condicionada por su estructura. Así, el plegamiento tridimensional es esencial para que cada proteína pueda llevar a cabo correctamente sus funciones biológicas. Si una proteína pierde su estructura, suele ser incapaz de realizar su función, lo que implica el desarrollo de alguna patología. El estado desplegado (o desnaturalizado) que se deriva supone en muchos casos la exposición de zonas estructurales hidrófobas que tienden a asociarse entre sí mediante la formación de agregados moleculares, los cuales acaban precipitándose y depositándose en las células, e interfieren su función.
Tanto es así que el depósito in vivo de estos agregados es responsable del desarrollo de enfermedades neuronales que hoy en día presentan una elevada prevalencia social, como son las enfermedades de Alzheimer, de Parkinson o la de Creutzfeldt-Jakob.
Hiperglucemia
La diabetes mellitus es una patología que lleva asociada la hiperglucemia, como consecuencia de la acción deficiente o inexistente de la insulina.
Este incremento en los niveles de glucosa es responsable directo del desarrollo de muchas de las patologías asociadas a la diabetes, como la retinopatía, la nefropatía o la cardiopatía diabética.
Estas patologías aparecen como consecuencia de la reacción de la glucosa con diferentes proteínas, lo que lleva asociado la modificación y alteración de su función. Este proceso se conoce como glicación e implica la formación de unos compuestos aromáticos sobre las lisinas y argininas proteicas, conocidos como productos finales de la glicación o AGE. La acumulación de los AGE ha sido directamente correlacionada con el desarrollo de las patologías asociadas clásicamente a la diabetes mellitus.
Más recientemente, se ha visto también que las personas que sufren diabetes mellitus del tipo II (caracterizada por una acción deficiente de la insulina) experimentan una mayor predisposición que las personas no diabéticas a desarrollar enfermedades neurodegenerativas como las de Alzheimer, de Parkinson o de Creutzfeldt-Jakob.
El análisis histológico de los agregados proteicos aislados de personas diabéticas que habían sufrido procesos neurodegenerativos demostró que estos contenían un gran número de AGE. Por lo tanto, se asumió que la glicación inducía el despliegue proteico y la agregación.
Así, la glicación fue considerada como el hecho desencadenante de las patologías neurodegenerativas asociadas a la diabetes mellitus.
A pesar de que la comunidad científica asumió que la glicación inducía al despliegue proteico y facilitaba la agregación y el depósito proteico, este hecho sólo fue demostrado mediante la utilización de técnicas espectroscópicas de baja resolución. Hasta la fecha no se había analizado el nivel residual del impacto de la glicación sobre la estructura proteica, o bien como la formación de AGE podía afectar la agregación por sí misma, sin tener en cuenta el despliegue proteico.
Los resultados abren estrategias contra procesos neurodegenerativos asociados a la diabetes mellitus
la UIB han demostrado que la glicación de lisozima mediante ribosa induce rápidamente a su agregación. Este proceso lleva asociada la formación y estabilización de unos agregados de morfología esférica, los cuales mantienen la estructura nativa de la proteína y presentan una elevada capacidad para disminuir la viabilidad de un determinado tipo de células neuronales. La utilización combinada y complementaria de un amplio abanico de técnicas experimentales, especialmente la resonancia magnética nuclear (RMN), ha permitido a los investigadores de la UIB describir exactamente el mecanismo molecular de este proceso.
Así, se ha demostrado que la glicación de lisozima mediante ribosa no inducía al despliegue proteico, pero sí que implicaba cambios en las propiedades químicas y físicas de la superficie del lisozima, e incrementaba las zonas superficiales con carácter hidrofóbico debido a la formación de los AGE. Este efecto estimula las interacciones intermoleculares de carácter hidrófobo, y éstas son las responsables de la agregación del lisozima sin que exista la necesidad de que pierda su estructura nativa.
Los resultados alcanzados por los investigadores de la UIB presentan implicaciones fundamentales para el futuro diseño de estrategias terapéuticas para combatir los procesos neurodegenerativos asociados a la diabetes mellitus. Así, se demuestra por primera vez que no es tan importante buscar inhibidores del despliegue proteico inducido por la glicación, sino que las investigaciones de carácter farmacológico deben centrarse en compuestos que dificulten las interacciones hidrófobas guiadas por AGE.
